오늘 아침은 좀 쌀쌀하긴 했지만 뛰다 보면 더울 것 같아서 반팔/반바지로 뛰었습니다. 수면을 4시간 가량하였더니 컨디션이 엉망이네요. 머리도 좀 버벅거리고 말이죠.^^ 그래도 보슬비를 맞으며 뛰는 기분은 나쁘지 않습니다. 비 덕분에 정신을 좀 깨울 수 있었습니다.

[식단 혁명]

8장 인슐린 저항성: 뇌의 조용한 적 2/?

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인슐린 저항성과 알츠하이머

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미국의 10대 사망원인 중 예방하거나, 늦추거나, 치료할 수 없는 유일한 질환은 알츠하이머병 뿐입니다. 몇몇 주요 회사는 알츠하이머 약물 개발 프로그램을 축소하거나 포기하였습니다. 2021년 바이오젠 Biogen은 FDA를 설득?로비?해서 ‘아두카누맙’이라는 치매 약물 승인을 받았고 2022년에는 비슷한 유형의 ‘레카네맙’이라는 치매 약물을 승인을 받았습니다. 두 약물 모두 치매로 인한 인지기능저하 향상은 거의 없고 뇌출혈과 뇌부종이라는 부작용은 매우 큰 약물임에도 불구하고 연간 수만달러의 치료비가 드는 약물이 승인 된 겁니다. 의사들도 이 약물을 거의 처방하지 않고 양심이 있는 의사들은 FDA에 대해서 공개적인 질타를 하기도 하였습니다. 치매 학회에서도 불승인이 맞다고 하였구요. 그런데 왜 승인이 되었을까요? 제약회사 로비와 치매약물개발 의욕이 꺾이는 것에 대한 우려 때문에 승인이 된 겁니다. 제약회사에게 포기하지 말라는 거죠.

알츠하이머병은 현대인의 질병일까

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1900년대 이전 기록에는 알츠하이머병이나 유사한 형태의 치매에 대한 설명을 찾기가 어렵습니다. 비교적 새로운 질환이라는 겁니다. 1906년 독일의 정신과 의사인 알로이스 알츠하이머 Alois Alzheimer 박사가 자신의 이름을 따서 명명하였습니다. 그 당시에는 매우 드문 사례로 간주되었습니다.

85세 이상 미국인의 3분의 1은 치매이고 3분의 2는 치매가 아닙니다. 저자의 어머니도 90세이지만 아직까지 풀타임 일을 하고 있고 열정적으로 업무를 보고 있습니다. 늙었다고 모두 치매가 오는 것은 아닙니다. 누구에게 오는 것일까요?

인슐린 저항성은 알츠하이머병 전단계다

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2005년 브라운 대학의 신경과학자 수잔 드 라 몬테 Suzanne de la Monte 박사는 알츠하이머병의 기원에 관해 새롭고 흥미로운 이론을 제안하는 획기적인 논문을 발표합니다. “알츠하이머는 당뇨병은 아니지만 당뇨병을 닮은 신경내분비 질병이다. 따라서 우리 연구팀은 새로 확인된 신경퇴행의 발병 메커니즘을 반영하기 위해 ‘제3형 당뇨병’이라는 용어를 제안한다.”

2,000 편 이상의 논문에서 인용된 이 논문의 후속 연구들은 이 연구의 타당성을 입증하고 있습니다. 뇌가 혈당이나 인슐린 조절 문제로 인하여 치매가 온다는 것을 의미 합니다. 치매는 제 3형 당뇨병입니다. 아래는 해당 논문의 중요 부분만 요약한 겁니다.

논문 "Impaired insulin and insulin-like growth factor expression and signaling mechanisms in Alzheimer's disease: is this type 3 diabetes?" (2005)은 알츠하이머병(AD)에서 인슐린 및 인슐린 유사 성장인자(IGF)의 발현 및 신호 전달 메커니즘의 이상을 조사하여, AD가 '제3형 당뇨병'일 수 있다는 가설을 제시합니다.

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'제3형 당뇨병' 가설

이러한 뇌 내 인슐린 및 IGF 신호 전달의 이상은 알츠하이머병을 당뇨병과 유사하지만 뚜렷이 구별되는 신경내분비 질환으로 간주할 수 있으며, 이를 '제3형 당뇨병'으로 명명합니다.

알츠하이머병 환자 중 무려 81%가 인슐린 저항성 또는 제 2형 당뇨병을 앓고 있습니다. 정상인에 비해서 인슐린 저항성을 가 비율이 2배 높습니다. 이 81%라는 수치가 어디서 나왔는지 리퍼런스를 찾았습니다. 제가 엑셀로 요약한 표는 아래와 같습니다. Increased Risk of Type 2 Diabetes in Alzheimer Disease" (2004)

또한, 70세 기준으로 제2형 당뇨병 발병 연령이 5년 더 젊을수록 치매 위험이 24% 증가하는 것으로 나타났습니다(HR: 1.24, 95% CI: 1.06–1.46).

제2형 당뇨병 진단을 받은 나이가 어리면 어릴수록, 그리고 진단 후 나이를 먹을수록 알츠하이머병 발병 위험이 커집니다. 궁금해서 논문을 직접 찾아봤습니다. 2021년4월에 나온 논문입니다. 아래표를 보시면 CI 컨피던스 인터벌이 1을 포함하면 유의성이 없는 것이긴 하지만 10년까지도 증가하는 경향이 보입니다. 10년이상 당뇨병을 앓으면 거의 2배 가량 치매 발병률이 증가합니다. 컨피던스 인터벌이 1.5~3.0이니까 1을 포함하지않으므로 유의하다고 볼 수 있죠. 논문에서는 당뇨병이 5년 빨리 발병하면 치매위험도가 24% 증가한다고 언급합니다. (Association Between Age at Diabetes Onset and Subsequent Risk of Dementia JAMA (2021년 4월 27일자)

또한, 70세 기준으로 제2형 당뇨병 발병 연령이 5년 더 젊을수록 치매 위험이 24% 증가하는 것으로 나타났습니다(HR: 1.24, 95% CI: 1.06–1.46).

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인슐린 저항성과 뇌

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지난 번에 뇌가 아닌 다른 혈관의 혈당이 100mg/dl 이면 뇌의 혈당은 20mg/dl 가량 된다는 이야기를 했었죠. 이것은 비례관계입니다. 문제는 인슐린입니다. 인슐린이 지속적으로 높은 사람, 즉 탄수화물을 많이 먹어서 인슐린 저항성이 생겨서 평균 인슐린이 높은 사람은 혈액뇌장벽 밖의 인슐린을 뇌안으로 가져와야할 수용체가 줄어들어서 뇌안에 있어야할 인슐린이 감소합니다. 뇌안의 혈당은 높은데 췌장에서 만든 인슐린이 뇌안으로 못 들어가는 겁니다. 혈중 인슐린이 높을수록 뇌 인슐린은 낮아집니다. 이해 되시죠? 인슐린이 없으면 뇌는 혈당을 이용 못 합니다. 직관적이지 않지만 풍요 속의 빈곤!!! (Insulin Regulates Brain Function, but How Does It Get There?, Diabetes. 2014)

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이 문구가 궁금해서 논문을 찾아보았습니다. 굉장히 재미있는 내용이 많습니다. 인슐린을 뇌실 내에 투여를 하면 식욕이 줄고 체중이 감소하고 인지기능(기억력)이 증가합니다. 인슐린저항성이 생기면 뇌안의 인슐린이 감소하니까 식욕이 늘고, 체중이 늘고, 인지기능이 낮아집니다. 뇌는 뇌 바깥의 약 5~10% 가량으로 낮은 인슐린 농도를 갖게 됩니다. 인슐린 저항성이 생기면 뇌는 더 인슐린 농도가 낮아집니다.

• 인슐린은 혈장 농도의 5~10% 정도만 CSF로 이동하며, 이는 상대적으로 느리고 제한적인 경로입니다.

• *주요 전달 경로는 내피세포를 통한 **능동적 이동(vesicular transport)*일 가능성이 높습니다.

• *최종적으로 인슐린은 **성상교세포의 말단(glial foot processes)**을 통과한 후 **뇌 간질액(ISF)*으로 유입됩니다.

• 인슐린 저항성, 비만, 혈관 장애 등은 이 경로를 저해할 수 있습니다.

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뇌에 인슐린이 부족하다는 것은 심각한 문제입니다. 인슐린이 없으면 뇌 세포는 포도당을 성장에 필요한 에너지와 세포구성물질로 전환할 수 없기 때문입니다. 이 상태를 대뇌 포도당 대사저하증, 즉 뇌의 느린 포도당 처리라고 보면 됩니다.

인슐린 저항성이 높을수록 뇌세포가 사용할 수 있는 포도당이 줄어드는 것으로 나타납니다. 포도당은 뇌안에 많지만 그 포도당을 이용할 수 있게 해주는 인슐린은 부족한 상태가 됩니다. 실제로 흔히 숨겨진 암세포를 찾는 PET 스캔 검사는 포도당을 많이 먹는 암세포를 찾을 때 사용하는 뇌에 포도당이 공급안되는 것도 확인이 가능합니다. 이 논문은 무료가 아니라 멋진 그림을 찾을 수가 없네요. Association of Insulin Resistance With Cerebral Glucose Uptake in Late Middle-Aged Adults at Risk for Alzheimer Disease 2015 그래서 유사한 다른 논문을 찾았습니다. 이 책이 쓰여지고 나서 새로 나온 논문입니다. Peripheral insulin resistance attenuates cerebral glucose metabolism in younger adults 2024 이 논문은 그림이 멋지게 나와서 첨부합니다. ㅎㅎ

Nature Communications, 2024

• 제목: Peripheral insulin resistance attenuates cerebral glucose metabolism in younger adults

• 출처: Nature Communications

• 요약: 평균 연령 27.8세의 젊은 성인을 대상으로 한 연구에서, 인슐린 저항성이 높은 참가자들은 전두엽, 두정엽, 측두엽 등 여러 뇌 영역에서 포도당 대사율이 낮았습니다. 이는 인지 기능 저하와도 연관이 있었습니다.Nature+1PubMed+1

  

• 피질이 두꺼울수록 뇌 대사가 활발함 → 구조적 건강은 대사적 건강과 연결됨

• 연령이 증가하면 뇌 대사는 감소함 → 노화 자체가 뇌 에너지 이용을 떨어뜨림

• 이 데이터는 뇌 노화, 인지 기능 저하, 대사장애(예: 인슐린 저항성)와의 연결고리를 이해하는 데 중요함

• HOMA-IR(인슐린 저항성) 수치가 높을수록 뇌 주요 네트워크(Default, Attention, Salience)의 포도당 대사가 감소함.

• 특히 중년기 이후 연령층에서 이 효과가 더 뚜렷하며, 이는 인지 저하 위험 증가와 연결됨.

• 시각화된 뇌 지도는 포도당 대사가 민감하게 영향을 받는 부위를 명확히 보여줌.

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배고픈 해마

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뇌 인슐린 부족으로 가장 먼저 고통받는 뇌세포는 두뇌의 학습과 기억 센터인 해마세포입니다. 해마는 뇌 깊숙이 묻혀 있는 해마 모양의 작은 기관으로, 인슐린 저항성에 특히 취약합니다.

우리가 무언가를 처음으로 배울 때 해마 내부의 기억세포는 작고 새로운 수지상 가시를 뻗어 이웃 세포와 연결하고 새로운 회로를 구축합니다. 이를 신경가소성이라 부릅니다. 이 신경가소성에서 중요한 역할을 하는 것이 인슐린입니다. 인슐린은 수지상 돌기를 형성하고 성장시키고 생존하게 해줍니다. 그리고 심지어 해마는 새로운 뇌세포를 생성하는 희귀한 능력을 갖습니다. 뇌세포가 한번 생성되면 변하지 않는다는 가설을 무너뜨린 것이 신경가소성 현상입니다. 그리고 성인이 되면 뇌세포는 새로 생성되지 않는 다는 이론을 무너뜨린 것이 해마의 뇌세포 생성 능력입니다. 신경가소성(신경 세포 변화), 신경세포생성 모두 해마에서 활발히 일어나는데 이 때 필요한 것이 인슐린입니다.

해마세포는 중요한 작업을 수행하기 위해 상당히 많은 에너지를 필요로하므로 추가적인 포도당이 필요합니다. 급증하는 포도당 요구를 충족시키기 위해서는 인슐린이 필요하므로, 인슐린 공급이 부족할 때 해마는 뇌의 다른 영역보다 문제가 발생하기 쉽습니다. Insulin-stimulated translocation of GLUT4 to the plasma membrane in rat hippocampus is PI3-kinase dependent” (Grillo et al., 2009) 이 논문은 해마가 인슐린에 민감하게 반응하며, 인슐린이 있어야만 GLUT4를 통해 충분한 포도당을 세포 내로 공급받을 수 있음을 증명했습니다. 따라서 인슐린 저항성, 제2형 당뇨, 혹은 중추 신경계의 인슐린 결핍 상태에서는 해마의 에너지 공급이 제한되고, 이는 기억력 저하, 학습 장애, 해마 위축으로 이어질 수 있습니다.

해마를 강화할 만큼 뇌에 인슐린이 충분하지 않거나 해마가 인슐린 신호에 정상적으로 반응하지 않는 경우 새로운 기억을 기록하기 어려울 수 있습니다. 이런 사실은 단기 기억 문제가 알츠하이머병의 초기 징후 중 하나인 이유를 설명하는 데 도움이 됩니다. 알츠하이머 치매 환자는 새로운 정보를 배우거나 최근 사건을 기억하는 것이 오래 전에 일어났던 일을 기억하는 것보다 훨씬 어렵습니다.

인슐린이 적절히 공급되지 않으면 배고픈 해마는 새로운 기억을 기록하는 데 급급해지고, 해마세포는 오그라들며 죽기 시작합니다. 해마의 위축(감소)은 알츠하이머병의 불길한 징조입니다. 알츠하이머병에 걸린 사람이 자신의 기억력에 문제가 있다고 깨달을 때쯤에는 해마가 이미 10% 이상 줄어든 상태입니다. 이 문구가 궁금해서 논문을 직업찾아보았습니다. 경도인지장애에서 내후각 피질은 13%, 해마 11% 감소하였다는 문구가 있다보니 사용하였나봅니다.

내후각 피질은 간단히 설명하면 단기 기억을 장기 기억으로의 전환하는 기능을 합니다. 공간 기억과 방향 인식 등에 기여합니다. 내측 측두엽, 해마 바로 앞 (해마의 관문 역할)에 위치합니다. 해마와 대뇌피질 간 정보 전달의 중계소역할을 하죠. 알츠하이머병의 가장 초기 병변이 시작되는 부위 중 하나로, 경도인지장애(MCI)나 조기 알츠하이머병에서 위축이 먼저 나타납니다. 기억력이 갑자기 떨어진다는 것을 느끼기 시작했다면 이미 내후각 피질과 해마가 10%이상 줄어들었다고 보면 됩니다.

이번 장은 요약할게 많고 논문이 어마어마합니다. 8장에서만 리퍼런스 논문만 88개 입니다. ㅜ.ㅜ 당뇨병이 왜 치매와 연관이 있는지 밝히고 다른 정신질환들과 연관이 있는지 알아내는 장이다보니 중요하기도 하고 저도 처음 접하는 내용이다보니 요약이라기보다 거의 책을 베끼고 있습니다. 내일은 어제, 오늘 말씀 드린 내용을 한번 정리하려고 합니다. 8장의 반정도 했네요. 뒷부분은 지난번 질병해방 때 언급했던 아밀로이드베타 이야기와 다른 정신과질환에도 영향을 준다는 겁니다. 통밀빵, 현미/잡곡밥이 건강하다는 이야기가 사라지는 그날까지 계속 달려봅시다.