어제밤에는 8시에 수면을 시작하였습니다. 너무나 피곤하기도 하였고 일찍 일어나서 운동을 하려고 했기 때문입니다. 수면이 분절되었고 뒤척이다가 평소와 비슷한 시간에 일어나고 운동을 하지 못하고 출근을 하였습니다. 확실히 아침에 뛰지 않으니 머리가 잘 안돌아갑니다. 어제 우연히 구매한 [치매에 걸린 뇌과학자]를 읽으면서 우울감이 몰려와서 그럴 수도 있습니다.

[치매에 걸린 뇌과학자]를 쓴 대니얼 깁스는 신경과 전문의이며 30년 간 의대에서 근무하던 중 자신이 치매가 걸린 것을 알게됩니다. 그리고 타인에게 피해를 주게 될까봐 조기 은퇴를 하고 자신의 알츠하이머 치매가 진행되는 것을 스스로 기록하여 책을 씁니다. 의사이자 과학자라는 객관적 태도를 유지하며 자신의 뇌가 서서히 희미해지고 불빛이 꺼져가는 것을 자세히 기록한 책입니다. 감정적으로 격해지기보다는 객관적 태도를 유지합니다. 감정이 태도를 휘어잡지 못하도록 철저히 의사/과학자라는 방파제를 유지합니다.

저자는 본인이 APOE-4가 2개나 있다는 것을 발견합니다.

저자는 처음으로 후각저하를 54세에 감지를 하고 서서히 후각 기능이 낮아지는 원인을 찾기 위해 논문을 찾기 시작합니다. 심지어 아래 그림처럼 도표를 그려서 기록을 합니다.

저자는 자신의 MRI 사진을 보기전에도 APOE-4 유전자를 두개나 가지고 있기에 본인이 알츠하이머병에 걸릴 확률이 매우 높고 증상도 합당하므로 치매가 진단될 것이라고 확신합니다.

자신의 MRI를 다른 의료진과 함께 보면서 컨퍼런스를 합니다. 후각기능이 손상된 것을 느끼고 있었고 안와전두피질과 조롱박피질에 아밀로이드가 축적된 것을 확인합니다. 그리고 그러한 사례를 처음으로 보고되는 자리이기에 그 순간이 꽤 멋지다고 생각까지 합니다. 자신의 뇌를 보고 말이죠.

태도가 감정으로 압되는 상황을 견디기 위하여 저자는 연구에 초점을 맞추고 가설들을 분석하면서 병과 함께 걸어갑니다.

고유감각(자신의 몸의 움직임을 알아내는 기능)의 기능이 저하되는 것을 헬스장에서 눈치를 챕니다.

자신의 아들딸들의 결혼식에 참석하고 첫 손주를 만나고 강아지가 떠나고 새로운 강아지를 입양하는 등 저자는 자신의 역사를 담담히 기록합니다.

저자의 기록에서 오늘 운동을 하지 않아서 머리가 안돌아가는 것이 느낌만이 아니라는 것을 다시 한번 확인합니다. 저자가 유산소 운동을 하면 인지 평가 점수가 8% 상승합니다. 저자가 2.8km 이동하고 획득고도가 260m 가되면 인지 평가 점수가 15%나 상승했다고 합니다. 아마도 매일 아침 4km를 달리고 글을 쓸때보다 지금은 20% 정도 기능이 떨어졌을 겁니다.

저도 의사지만 저의 죽음에 대해서 생각할 때는 항상 숨이 막힐 정도로 답답합니다. 모든 사람은 시한부 인생이라는 명제는 바뀌지 않고 죽어가는 과정을 너무나 잘 알고 있기 때문에 말이죠. 저자는 심지어 치매라는 질환을 자세히 기록하여 책으로 만드는 과정이 저에게는 너무나 크게 몰입이 되었습니다. 그래서 추천사를 쓴 두명이 의사이지 않을까 싶습니다. 저자는 지중해식 DASH 식단을 하고 있던데 아쉽긴 합니다. 하버드의대 조지아 에데의 [식단혁명]을 읽었다면 저탄고지케톤식을 하면서 육식을 하였을 텐데 말이죠. 실제로 APOE4 유전자는 탄수화물로 인한 뇌손상을 가속화가 높아지는 것이니까 대사를 탄수화물에서 지방으로 바꿔도 좋을텐데 라는 아쉬움이 있습니다. 물론 이 저자가 은퇴하던 2020년 즈음에는 아직 정신영양학 분야가 처음 나오기 시작한때이긴 합니다.

오늘도 수검자들에게 밀가루, 설탕, 술을 끊으라고 잔소리하러 가야겠습니다.

[내가 의대에서 가르친 거짓말들]

8장. 암 거짓말 “암이란 대개 DNA 손상이 누적돼 생긴다.”

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미국은 심장질환 다음으로 암환자 사망자가 많지만 우리나라는 반대입니다. 암환자가 훨씬 많습니다.

미국은 1971년 12월 23일 리처드 닉슨 대통령은 암관리법 National Cancer Act에 서명합니다. 이 법을 근거로 암의 원인과 치료법을 찾는 데 16억 달러의 예산이 투입됐고, 국립암연구소 National Cancer Institute, NCI 가 설립됩니다. 미국은 1976년, 건국 200주년이 되기 전에는 암이 사라질 것이라 믿었습니다.

46년이 흐르고 오바마 대통령이 마지막 국정연설을 합니다. “미국이 암을 정복한 나라가 되도록 만들겠습니다.” 이 프로젝트 이름은 달로켓 발사 계획에서 따온 “캔서문샷 Cancer” 입니다. 암세포를 달나라로 보내겠다는 뜻이겠죠. ㅎㅎ

2022년 조 바이든 대통령은 ‘문샷 2.0’으로 버전을 높입니다. 향후 25년 간 암 사망률을 절반으로 낮추고 암 환자의 삶의 질을 개선한다는 야심 찬 목표를 세웁니다.

1971년 닉슨과 함께 암 관리법을 만든 테드 케네디 Ted Kennedy 상원의원은 국립암연구소를 설립하는 데 큰 역할을 합니다. 덕분에 최고의 의료 서비스를 받고 최고의 치료를 받았고 케네디 본인은 2008년 뇌 종양이 발병하고 2009년에 사망합니다.

암이란 무엇인가?

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(1) 성장을 통제할 수 없다.

(2) 온몸으로 확산한다.

(3) 사멸하지 않는다.

베고, 태우고, 독을 쓴다

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수술, 방사선, 화학요법 세가지 방법을 사용합니다.

수술과 방사선은 모두 아시니까 생략합니다. 화학요법의 시작은 좀 특이합니다. 1943년 2차 세계대전 당시 미군 배 한 척에 독일군 폭탄이 떨어지면서 미군배에는 겨자 가스가 실려 있었습니다. 해군 수백명이 화상을 입고 실명을 하게됩니다. 병사들의 조직 표본이 미국 본토로 보내졌고 약리학자인 루이스 굿먼 Louis Goodman과 앨프리드 길먼 Alfred Gilman이 표본 일부를 통하여 항암제 가능성을 찾게됩니다. 특히 림프종 Lymphoma에게 효과가 좋았습니다. 화학전쟁에 쓰이는 겨자가스의 성분인 질소 머스터드가 림프종 환자의 암세포를 죽이는 현상을 보고 암과의 전쟁에 사용하기 시작합니다.

현재 항암 전쟁의 판세는?

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림프종, 백혈병, 고환암 환자에게는 효과가 있었습니다. 하지만 이 치료로 암 환자 4%에게만 효과가 있었습니다. 결국 항암 치료의 방향을 바꾸기 시작합니다. “향후 항암에서 두드러진 진전을 보이려면 연구의 중점을 치료에서 예방 측면으로 돌릴 필요가 있다.” 1930년 오토 바르부르크 박사가 이에 대한 답을 100년전에 찾았습니다. 대단하죠. ㅎㅎ

바르부르크는 나치독일에 협력한 과학자입니다. 심지어 유대인이면서 동성애자였죠. 히틀러가 유대인이나 동성애자보다 암을 더 미워해서 목숨을 부지했습니다. 1931년 노벨 의학상을 받습니다.

에너지를 만들어내는 것은 두가지 과정이 있습니다. 산소가 없어도 가능한 해당작용 glycolysis 과 미토콘드리아로 보내서 산소를 이용하여 17배 많은 에너지를 만들어내는 산소 호흡, 세포 호흡 cellular respiration이라고 합니다. 책에는 나오지 않지만 청산가리가 이 미토콘드리아 산소호흡을 막아버립니다. 그래서 산소가 있어도 에너지를 만들 수 없죠. 그래서 사람이 바로 죽게 됩니다. 아래 그림을 보시면 glycolysis 보다 미토콘드리아에서 유산소 호흡이 에너지 효율이 17배 높습니다. 암세포는 미토콘드리아 대사를 하지 않습니다. 무산소 에너지 생산을 하면서 젖산을 만들어냅니다. 이 내용은 제이슨 펑의 [암코드]라는 책에 자세히 나오긴합니다. 젖산을 암세포를 복제하기 위한 벽돌로 쓸 수도 있고 젖산이 높아지면 산성도가 높아져서 백혈구가 암세포를 죽이는 것도 방해합니다.

DNA-암 연관

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1956년에 나온 기념비적인 논문 [암세포의 기원 On the Origin of Cancer Cells]라는 논문에서 바르부르크는 수십 년간의 연구 결과를 이렇게 정리합니다. 암세포는 미토콘드리아가 손상되어 발효로 전환됐는데, 그렇다면 이는 암이 대사질환이라는 이야기입니다. 그런데 이 내용은 널리 사람들에게 받아들여지지 않습니다. 왜냐하면 그 당시에 DNA 가 발견되었고 암도 DNA를 분석하면 모두 해결가능하다는 낙관주의가 팽배해졌기 때문입니다.1953년 왓슨과 크릭의 DNA 이중 나선 구조 논문이 발표되고 이제 인간의 모든 질환을 이것으로 해결가능하다고 생각을 한겁니다. 그래서 대사 연구는 소외됩니다.

아래와 같은 체세포돌연변이설이 등장합니다. 유전자 변이가 누적되어 암이 된다는 것이죠. 저도 [암코드]라는 책을 보기 전에는 이 이론으로 생각을 하였고 제이슨 펑의 [암코드]를 읽고나서 생각을 전환하였습니다.

HER2/Neu 유전자는 보통 세포의 성장을 돕습니다. 그런데 암세포가 자랄 때 이 유전자를 이용합니다. 유방암에서 두드러지는 현상이며 현대 유방암을 치료하는 핵심이 이 유전자의 발현과 관련된 단백질 기능을 억제하는 겁니다. 허셉틴이라는 상표로 팔리는 트라스투주맙Trastuzumab 이 HER2/Neu 유전자를 선택적으로 골라냅니다. 이 약물을 개발한 제넨텍은 이 약물을 통하여 10년간 67억 달러를 벌어들입니다. 유방 암 환자가 표준 항암 화학요법과 이 방식을 병행하면 4년 생존율이 2.9% 포인트 증가하였고 10년 생존율은 8.8% 증가합니다. 생존율 증가는 미미하지만 비용은 어마어마하죠.

필라델피아 염색체

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그나마 만성골수성백혈병 CML 을 표적으로 하는 글리벡이라는 상표로 팔리는 이매티닙 imatinib 은 효과가 좋습니다. 저도 학생때 이 약물에 대해서 공부했고 그 당시에는 유전자가 밝혀지면 모든 암은 정복가능하다는 생각으로 들 떠 있던게 기억납니다. 5년 생존율을 30%에서 70%로 상승시켜 줍니다.

체세포돌연변이설에 어긋나는 증거들의 발견

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체세포 돌연변이설이 맞다면 세포수가 많고 수명이 긴 동물들은 암유병률이 비례해서 증가해야 합니다. 아래 그림처럼 말이죠. 그런데 실제 암 유병률은 비슷합니다. 이것을 통계학자 리처드 페토의 이름에서 따와서 페토의 역설이라 이름을 짓습니다.

유전자 염기 서열 해독, 암에 대처하는 해답?

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2003년에 인간 유전체 프로젝트가 종결되어 2만여개의 유전자를 알게 됩니다. 암유전체지도는 2018년에 완성됩니다. 문제는 암유전체지도를 완성한지 7년이 지났지만 이것으로 치료제 개발이 불가능합니다. 특정 돌연변이가 암을 만든다는 것인데 실제로 돌연변이가 어마어마한 돌연변이 갯수에 압도 당해버린 것이죠. 같은 암이 같은 돌연변이를 가지고 있지도 않았습니다.

더 난처한 것은 변이가 다양하다면 충분히 변이가 되면 암이 된다고 이해하면 됩니다. 문제는 355개 암에선 유전자 변이가 전혀 없었다는 점입니다. 게다가 암 환자 3만1,717명과 비암 환자 2만 6,136명을 조사했더니 암 환자에게 일어난 변이가 암환자가 아닌 정산인에게도 발견됩니다.???

결국 글리벡의 큰 성공하나와 유방암치료제의 미세한 성공 외에는 현재 유전자로 무엇인가를 하려고 했던 기대는 소멸해버리고 맙니다.

글리벡의 치료 표적인 필라델피아 염색체가 만성골수백혈병에 걸리지 않은 사람에게도 있는 것을 확인합니다. 필라델피아 염색체가 있는 만성골수백혈병 환자 중 약 20%는 글리벡에 반응을 하지 않습니다.

글리벡은 골수종이라는 암에는 암세포 에너지를 고갈시켜 암세포에 영향을 미치는데 이 기전은 유전자와는 관계가 없습니다.

가장 충격적인 것은 아래 그림을 보시면 됩니다. 정상세포에 암세포 유전자를 집어넣으면 정상세포가 됩니다. 신기한 것은 종양세포질에다가 암세포 유전자를 빼고 정상 유전자를 넣어도 종양세포가 된다는 겁니다. 결론은 암 상태를 결정하는 건 핵에 든 유전자가 아니라 미토콘드리아를 포함한 세포질이라는 사실이 밝혀집니다.

그 유대인 동성애자 오토 바르부르크를 다시 소환해야 합니다. 결국 그의 이론으로 다시 돌아가게 됩니다.

암의 오래된 습성으로 돌아가기, 환원 모형

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2007년 미국 국립암연구소는 암 퇴치에 실패했다는 것을 인정합니다. 그래서 암전문가가 아닌 다른 과학자에게 연구를 맡기기 시작합니다. 물리학자 폴 데이비스도 그런 사람입니다. 그는 암의 특징인 성장, 이동, 불사, 당분해(해당)을 들여다봅니다. 암세포는 다세포생물보다는 단세포 생물에 가까운 특징을 보여줍니다.

다세포생물의 특정 세포가 스트레스를 받으면 다시 원시 단세포 생물로 돌아가는 것이죠. 주변의 동료 세포는 신경쓸 필요가 없는 겁니다. 단세포 생물로 돌아갔으니까요. 하지만 개체 수는 끊임없이 복제를 합니다. 종족번식을 해야하니까요. 주위 세포는 자기와 관계없는 세포일 뿐입니다.

발암인자

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감염, 염증, 방사선, 화학물, 영양 요소 등으로 인하여 만성적으로 죽지 않을 정도의 스트레스를 지속적으로 받게 되면 다세포 생물에서 단세포 생물로 변하는 것이죠.

흡연, 설탕, 만성스트레스, 정제 탄수화물, 씨앗기름 등은 인슐린 저항, 염증, 비암성 대사 문제를 일으키는 주된 요인입니다. 당뇨병, 심장질환, 암 모두 대사 문제와 연관이 있습니다.

다음은 제이슨 펑이 쓴 [암코드] 내용 중에서 영양센서를 보시겠습니다. 탄수화물은 성장을 자극하는 인슐린, AMPK 두가지 경로를 모두 활성화시킵니다. 단백질은 인슐린, mTOR, AMPK 세가지 경로를 활성화시키고, 지방은 AMPK만 활성화시킵니다. 그래서 탄수화물은 단기/중기/장기 모두 암세포를 증가시키는 경로가 계속 활성화되는 것이죠. 그래서 간헐적 단식과 운동이 암발병률을 낮춰줄 수 있는겁니다.

[암코드]에서 다른 부분을 발췌하였습니다. 아래 그림은 지난번에 본 모식도 인데요. 이중에서 PI3K/AKT 경로는 인슐린에 의해서 활성화됩니다.

[암코드] 책을 보시면 PI3K가 mTOR까지 활성화되어 성장경로가 활성화되는 것을 볼 수 있습니다.

그래서 저탄고지가 체중감소에는 도움이 되지만 간헐적 단식이나 운동이 필요한 이유가 영양이 고갈된 상태가 어느정도 필요하다는 겁니다. 그래야 암세포가 생길 가능성을 조금이라도 줄여주는 것이죠. 그래서 최소 12시간은 공복이 되어야 하고 잠자기 전 3시간 이상 공복이 필요한 것이 수면의 질도 좋아지게 하지만 공복시간 연장이라는 개념도 있는 겁니다.