오늘 아침은 달렸습니다. 저의 본분은 달리기와 독서니까요. 피부에 레이저 치료 테잎이 덕지덕지 붙어 있지만 남들의 시선보다 스스로에게 죄책감이 느껴져서 어쩔 수 없었습니다. 아내와 아이에게 피부가 좋은 남편과 아빠가 되는 것도 중요하지만 자신의 기준을 지켜나가는 인간이 되는 것이 더 중요하지 않을까 싶습니다.

어제 [치매에 걸린 뇌과학자]라는 책을 마저 읽었습니다. 소설책 처럼 쉽게 읽혔지만 소설보다 더 슬프고 가슴이 무너지는 기분이었습니다. 수많은 치매 환자를 치료하면서 8년 뒤에 서서히 추억과 가족과의 인연이 끊어지면서 사망하게 되는 환자들을 수없이 지켜보았습니다. 그 과정을 본인이 겪으면서 경험을 담담히 써내려갑니다. 슬픈 감정보다는 알츠하이머병이라는 병마에 대해서 더 많은 정보를 동료 신경과 전문의들에게 알릴 수 있는 기쁨으로 가득 찬 책이었습니다. 슬프지만 감정적이지 않고 사실을 객관적으로 써내려갑니다. 저는 치매 환자를 보지 않았지만 이 책 한 권을 읽고 나서 수많은 논문으로 치매를 공부한 것보다 더 사실적으로 깨닫게 되었습니다.

저자의 상황을 보면서 제가 좋아하는 배트맨 작품이 다크나이트 시리즈가 떠오릅니다. 다크나이트 라이즈에서 은퇴한 배트맨이 지하감옥을 탈출하는 장면입니다. 은퇴하고 다시 일어서는 것이 어쩌면 [치매에 걸린 뇌과학자]의 저자 대니얼 깁스를 떠올립니다. 치매환자를 치료하는 의사에서 치매가 발병하고 나서는 모든 임상시험을 스스로의 몸에 실험하면서 객관적이고 자세히 신경과학회지에 발표하는 관찰자가 되어 치매와 싸웁니다. 치열하게 치매와 싸우면서 절망하지 않고 하루하루를 최고의 하루로 만들기 위해 노력합니다.

모든 의사들은 자신이 만난 환자의 뜻하지 않은 죽음을 마주합니다. 전공의 시절 이름도 성도 잘모르는 처치실 노인의 사망선고를 하는 당직의사가 되기도 하고 검진을 하고 진료 의뢰를 보내고 사망했다는 소식을 듣기도 합니다. 저자는 젊은 시절에 진료를 본 한 환자는 알츠하이머병 초기라는 진단을 받고 스스로 목숨을 끊습니다.

저자는 알츠하이머 후기의 어두운 측면에 대해서 깊이 생각하지 않는 것이 전략입니다. 아내와 저자는 일종의 협약을 맺습니다. 바로 현재를 사는 겁니다. 미래의 걱정이나 과거의 후회가 아닌 오로지 현재 만을 묵묵히 살아내는 겁니다.

https://youtu.be/rWAMbwL_Z4M?si=fJ8Rct6RtvH3E7Zh

[배트맨: 다크 나이트 라이즈]에서 주인공은 동굴 감옥에 갇힙니다. 탈출을 하려고 시도하는 사람들은 밧줄로 몸을 묶어서 중간에 계단이 없는 부분을 뛰어서 잡지 못하는 경우 죽음을 막으려 합니다. 하지만 오히려 그 묶여있는 줄이 떨어지는 힘에 의해 졸려 죽게 됩니다. 주인공도 밧줄을 몸에 묶고 올라가는 시도를 하다가 죽는 꿈을 꿉니다.

옆방의 죄수가 이야기 해줍니다. 죽음을 두려워 하는 본능을 이용하라고 합니다. 밧줄을 몸에 묶지 않고 난간으로 뛰어오르라고 말이죠. 죽음으로부터 벗어나고자하는 인간이 가진 최고로 강한 욕망을 이용하라는 겁니다.

“누구보다 빠르고 누구보다 오래 싸우는 것이 정신의 가장 강력한 충동 없이 가능하다고 생각하나? 죽음에 대한 두려움 말일세. 밧줄 없이 올라가. 죽음에 대한 공포가 힘을 줄 거야.”

오직 죽음의 공포에서 멀어지기 위해서 살기 위해서 힘껏 뛰어오르라는 조언입니다.

죽음 앞에서는 남들의 기준은 아무런 가치가 없습니다. 오로지 자신의 신념을 따라 살아갔는지 중요합니다. 반창고를 붙이고 달린 아저씨였습니다. ㅎㅎ

[내가 의대에서 가르친 거짓말들]

탄수화물은 좋지 않은 것이 맞지만 단백질은 필요합니다. 문제는 단백질은 25세까지는 성장을 주도하지만 25세부터는 노화를 주도합니다. 그렇다면 하루 중 섭취 시간을 제한하는 수 밖에 없습니다. 그렇다고 단백질 섭취를 중단하면 근육량이 감소하니까요. 그나마 지방은 AMPK 만 활성화 하므로 몸의 부담이 낮습니다. 단백질과 탄수화물을 수시로 먹으면서 인슐린/IGF-1, TOR 등을 지속적으로 상승시켜서 근육을 키우는 보디빌더들이 암이나 자가면역질환에 이환되는 이유가 어느정도 이해되시죠. 이번 장에서 노화와 질병에 대해서 큰 통찰을 줍니다. 사실 치매는 [알츠하이머의 종말]이라는 책을 요약해 놓았고 [알츠하이머병 종식을 위한 프로그램]이란 책은 저도 사놓고 발췌독을 하였고 정신질환은 [식단 혁명]을 그대로 옮겨 놓았습니다. 암은 제이슨 펑의 [암코드]를 참고하였습니다. 데일 브레드슨, 조지아 에데, 제이슨 펑의 저자들을 언급하기도 합니다.

11장. 수명 거짓말 “노화는 마모와 손상이 쌓인 결과이므로 피할 수 없다.”

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나이가 들면 자연스럽게 노화가 진행된다고 저도 믿고 있었고 현재는 생각이 바뀌었습니다. 저자도 저와 비슷하게 생각이 변하였다고 고백합니다.

아래 그림을 보시면 나이가 들면서 모든 질환들의 위험도가 급격히 증가합니다. 노화가 가장 큰 위험요인이므로 노화를 늦추는 것이 중요하죠. 아래 그림을 보시면 항암는 치료를 하고 심근경색을 치료하기위해 스텐트를 넣고 고지혈증약을 먹어서 두가지 질환을 모두 치료해도 10년 미만의 삶이 연장되지만 저속 노화는 무려 30년의 수명을 늘립니다. 이 그래프를 보시고 수명이 늘어나봐야 아프고 힘만 든다고 하는 분이 계실겁니다. 실제로는 일을 하면서 돈을 벌 수 있는 시간이 길어지는 겁니다. 수명은 비슷합니다. 경제활동없이 가난하게 사는 시간이 길어지는 겁니다. 술, 담배는 가늘고 길게 사는거죠. 저자도 장수가 문제가 아니라 건강수명을 길게 늘리는 것이 중요하다고 이야기 합니다.

아래 그림처럼 위 그래프가 아닌 아래 그래프를 그리기 위해서 건강수명을 늘리고 질병수명을 줄이는 겁니다. 제가 항상 주장하는 것이죠. 더 건강하게, 더 부자가 되어, 더 행복하게 삶을 오랫동안 유지하고 어느날 갑자기 사망하는 겁니다. 벌거숭이두더지쥐처럼 말이죠. 99세까지 현역에서 젊은이들과 같이 같은 강도로 일하다가 하루 병원에 실려가서 죽는거죠. ㅎㅎ 그리고 건강 즉, 뇌졸중/심근경색, 암, 치매 모두 대사질환입니다. 대사가 잘 돌아가면 질환이 생기지도 않는 겁니다.

마모-파손 가설은 시간이 지나면 DNA 복제 오류, 단백질 당화, 활성산소로 인하여 손상이 누적되어 노화한다는 가설이 있습니다. 하지만 예쁜 꼬마 선충은 성충으로 성장하는 동안 세포가 총 1090개가 생기고, 131개는 죽습니다. 정확히 성장 단계에 맞춰서 131개 세포가 죽습니다. 세포 예정사 Programmed cell death 라는 가설입니다.

그런데 예쁜 꼬마선충의 2만개의 유전자(인간도 약 2만개 가량)에서 daf-2 라는 유전자 변이가 기능성 daf-16 유전자와 짝을 이루면 수명이 두배로 늘어납니다. daf-2 유전자를 조절하는 것이 인슐린이나 IGF-1 입니다. 네 맞습니다. 노화도 탄수화물이 가장 큰 문제입니다.

그렇다면 수명은 DNA에 의해서 결정된다는 것일까요? 1800년대에서 1900년대 초반 사이에 출생한 코호트 집단을 추적해보니 가족보다 배우자와 수명 연관성이 높다는 겁니다. 수명이 유전되는 비율은 10%에도 훨씬 못 미친다고 합니다.

라론 증후군 Laron syndrome은 IGF-1 수치가 낮아지는 특징이 있는 유전적 결함입니다. 심지어 암, 당뇨병, 심혈관 질환을 거의 완벽하게 방어합니다. 실험 쥐의 수용체를 제거하면 수명이 70% 증가합니다.

수명의 기능항진 이론

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세포주기가 정지하는 단계를 노화질환과 연관 지어 설명하려는 시도는 전부 실패합니다. 세포 노쇠 cellular senescence 는 세포 생애주기가 끝난다는 뜻입니다. 노화질환은 암, 백혈병, 장기비대(전립선비대증 등), 죽상동맥경화반, 조직 섬유화, 비만 같은 증식 항진 병증과 연관이 있습니다.

심장발작도 결국 세포 성장과 기능이 항진되어 혈압을 높이고 혈관을 좁히는 것이 원인입니다. 2000년대 들어서 IGF-1과 TOR 같은 성장인자를 노화와 연결 지은 실험의 증거가 모이기 시작합니다. 이것이 바로 기능항진 노화론입니다. 세포 기능이 감퇴하는 것이 아니라 항진된 결과가 노화라는 겁니다. mTOR 신호가 부적절하게 활성화된 것이 노화라는 것이죠. 인생 초년에는 활성화 시키는 것이 성장으로 이어지므로 유익합니다.

블라고스클론니는 이렇게 설명합니다. 물을 끓이기 위해 주전자의 물을 끓이기 위해 열을 가하는 행위는 물이 끓을 때까지 유용할 뿐 이미 물이 다 끓고 증발한 후 부터는 주전자를 망가 뜨리는 역할을 하게 됩니다. 성장을 주도하는 것들이 나중에는 노화를 만든다는 것이죠.

‘대립적 다형질 발현 antagonistic pleiotropy’ 라는 개념도 있습니다. 조기 생식을 위해 빠르게 생식을 하는 것이 진화적 성공을 보장합니다. 생식가능 하한선을 낮추는 방향으로 그러니까 더 어릴 때 생식이 가능하능하도록 진화를 계속 하다보니 그 대가를 나이가 들어서 건강으로 치르게 된다는 겁니다.

인간은 조기 생식을 통해서 ‘할머니 효과’라는 것이 있습니다. 조부모가 손주의 생식적 성공에 도움을 주는 것이죠. 그리고 조부모의 역할이 사라지는 시기에 허물어지는 체계를 만든다는 겁니다.

노쇠 세포는 기능항진 세포입니다. 계속 대사 과정의 활성 상태로 있으면서 세포예정사에 저항합니다. 그리고 염증을 일으키는 사이토카인, 케모카인, 성장인자 등을 분비합니다. 어려서 발달 과정에 사용된 정상 유전자가 인생 후반부에도 계속 활동을 지속하면서 환경 요인과 생활습관에 따라 노화질환이 생기게 됩니다.

기능항진 모형에서도 분자가 입는 손상이 누적됩니다. 하지만 흔히 노화라고 이야기하는 오류 누적이라는 속도가 매우 느리고 대부분 이 기능항진이 대부분의 노화를 결정합니다. 만약에 기능항진을 어느정도 통제가 가능하다면 결국 흔히 이야기하는 분자가 입는 손상이 수명을 결정하게 될겁니다.

기능항진의 주요 열쇠는 TOR 입니다. 그러면 TOR를 25세부터 활동을 중지시키면 노화가 중단될 수도 있겠죠.

그 TOR를 중단시켜주는 것이 라파마이신입니다.

라파마이신은 항암치료제로 사용되기도 하고 면역억제제로 사용되기도 합니다. TOR는 아래 그림을 보시면 영양소 신호 전달 체계의 중심입니다. 세포 속 아미노산, 포도당, 인슐린, 렙틴, 산소 등을 감지해서 세포 성장 시점을 결정합니다. 인슐린 분비, 염증, 지방생성 등 대사질환의 많은 부분과 연결되죠.

그럼 TOR 기능을 줄여봅시다. 짜잔~~!

(1) 치주질환

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나이든 쥐에게 라파마이신을 투여합니다. 치아 주변 뼈를 재생하고 염증을 줄이고 입속 유해균까지 없애줍니다. 나이든 쥐의 입속이 젊어집니다. 조만간 라파마이신이 함유된 치약이 나올 가능성이 있습니다.

(2) 피부 변화

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라파마이신을 8개월 간 사용하였더니 노쇠 세포, 염증성사이토카인, 주름 등이 감소하면서 노화 작용을 극적으로 되돌렸습니다. 입안 뿐만 아니라 피부까지~~~!

2022년 FDA는 안면 혈관섬유종 치료용으로 라파마이신 함량이 0.2% 함유된 피부 크림 국소 젤 제형을 승인합니다. 피부노화 개선용은 아니지만 아마도 효과가 있을 가능성이 있죠.

(3) 청력 손실

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노년에 라파마이신을 투약하면 노인성 난청이 감소한다는 연구가 쥐 실험에서 나옵니다. 청각 기능 상실 원인인 달팽이관의 외유모세포수가 감소하는 현상을 늦춰주기 때문입니다.

(4) 조기 완경

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나이든 여성의 완경을 늦추는 동시에 난소수명을 늘리는 연구가 계획에 들어갔습니다. 실제로 젊은 쥐와 중년 쥐를 대상으로 단기 라파마이신 요법을 시행하니 기능적 생식수명이 늘어납니다.

(5) 심장병

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보통 마라톤에서 승패는 심장의 기능이 중요합니다. 보통 마라톤 기록은25세에 피크를 찍고 60세가 되면 급격히 기능이 떨어집니다. 라파마이신을 쥐와 개에 투입하면 심장 기능이상을 어느정도 개선해줍니다.

TOR 신호가 활성화되면 혈관 내피 기능장애가 생기고 거품세포가 형성됩니다. 노화된 거품세포가 동맥을 막는 반이 플라크가 형성됩니다. 동맥경화가 진행하는 것이죠. 2003년부터 심장 혈관인 관상동맥에 스텐트 시술을 할 때 스텐트 코팅제로 라파마이신을 사용합니다.

(6) 암

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TP53은 TOR를 억제하지만 비정상 TP53은 TOR가 계속 활성상태에 머물도록 합니다. 두경부암이 이와 연관되어 있다는 사실을 알아냅니다. 해당 유전자 오류를 가진 쥐에게 라파마이신을 적용하면 종양 발병가능성을 낮춰줍니다.

라파마이신이 면역억제제이다보니 이식수술 후에 사용하게 됩니다. 면역도 억제 시키다보니 암세포에 대한 면역도 떨어져서 암도 잘 생깁니다. 그런데 라파마이신은 암세포도 억제하는 것이죠. 라파마이신이 아닌 다른 면역억제제 사용자보다 암 발병률이 낮습니다.

(7) 면역기능

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라파마이신은 면역억제제 임에도 불구하고 라파마이신을 6주간 투여하고 2주 후에 독감예방접종을 하면 항체가 20% 많이 생성되고 상기도 감염도 더욱 잘 예방합니다. T세포를 강화해주는 것이죠.

(8) 알츠하이머병

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아밀로이드 베타, 해로운 타우 단백질 축적, 신경섬유다발 등이 줄어듭니다. 뇌 혈류가 회복되고 혈액뇌장벽도 튼튼해집니다. 신경세포 손실을 방지하고, 뇌 기능을 개선합니다. 지금까지 나온 알츠하이머병 치료제보다 효과가 좋았습니다. 하지만 한 연구에서는 라파마이신이 뇌의 플라크가 커지기도 해서 아직까지 단언하기는 어렵습니다.

(9) 장수

라파마이신은 쥐 실험에서 수명을 암컷은 18%, 수컷은 10% 증가시킵니다. 라파마이신은 현존하는 가장 효과적인 항노화제입니다. 수명연장이 아닌 다른 의학적 용도로 20년간 안전하게 사용된 약이므로 이를 이용하여 장수약을 만들 수 있을지도 모릅니다.

라파마이신은 황반변성, 미토콘드리아 질환, 근육감소, 줄기세포 기능, 완경 등에도 치료 효과를 보입니다. TOR 활성화를 줄이는 것이 섭취 열량 제한입니다. 소식하면 오래 삽니다. ㅎㅎㅎ

라파마이신과 메트포르민(당뇨병약 중 가장 처음 쓰는 안전한 약물)를 함께 쓰면 수명 중앙값이 23% 증가합니다. 메트포르민은 신경 퇴행성 질환에도 쓰일 가능성도 보입니다.

아카보즈(당뇨병 약 중 혈당 흡수를 막는 약물)를 투여하면 수컷은 11%, 암컷은 10% 증가합니다. 수명 중앙값은 수컷은 22%, 암컷은 5% 증가합니다.

라파마이신, 아카보즈, 페닐부티레이트를 섞어서 쥐에게 투여하니 체지방이 줄고, 인지력이 개선되고 힘과 지구력이 향상되고, 심장과 폐, 간, 신장 노화 연관된 병변 중증도가 감소합니다.

아카보즈와 라파마이신을 함께 먹인 수컷의 수명 중앙값은 29% 상승합니다. 암컷은 효과가 없습니다.

카나글리플로진은 소변으로 당을 흘려보내는 당뇨병입니다. 이 약은 수컷의 수명을 9% 증가시키고 암컷에게는 효과가 없습니다. 심부전 및 심혈관계 사망률이 31% 감소한 것과 연관이 있습니다.

탈모약도 인슐린 감수성을 강화하고 지방과 염증을 줄입니다. 수컷은 수명이 12%, 수명 중앙값은 19% 증가합니다. 암컷은 별다른 영향이 없었습니다. 16개월 된 쥐는 수면 중앙값이 19%, 최대 수명은 7% 상승합니다.

라파마이신의 한계

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TOR는 25세미만에는 활성화되어야 합니다. 성장해야하니까요. 25세 이후부터는 속도조절을 해야합니다. 보통 헬스를 하는 사람들은 TOR를 최대한 끌어올려서 근육합성을 하려 합니다. 잦은 식사, 고단백 식사 등으로 말이죠. 하지만 그러면 발암가능성과 자가면역질환가능성이 매우 높아집니다.